Vědecké vedení:

Prim. Dr. Andreas Winkler, MSc

Vědecká rada:

Dr. Stefanie Auer, Dr. Doris Bach, Mag. Antonia Croy,
Prim. Univ.-Doz. Dr. Peter Fasching, Mag. Gerda Grigorijevits,
Mag. Dr. Susanne Pippich, aHPh, PD Dr. Matthias Pirlich,
Dr. Eduard Rappold, Univ.-Prof. Dr. Regina Roller-Wimsberger,
Univ.-Doz. Dr. Udo Zifko

Úvod

Acutil® je inovativní kombinovaný přípravek určený zejména pro starší osoby a pro osoby intelektuálně nebo stresově přetížené nebo vykazující známky fyziologického kognitivního stárnutí (například snížená rychlost zpracování informací). Přípravek je kombinací zcela nových složek včetně vitaminů. Acutil® je podáván ve formě kapslí 1-2krát denně; jako důležitý doplněk stravy v organismu obnovuje rovnováhu narušenou v důsledku nedostatečného přísunu důležitých složek potravy. Jako cílené doplňování stravy představuje Acutil® zejména u starších lidí novou možnost optimálního zvýšení kognitivního potenciálu. Acutil® není určen k léčbě Alzheimerovy choroby, ani mírného kognitivního deficitu, má však své významné místo v substituční léčbě a prevenci.
Inovativní kombinace potravních doplňků ve formě přípravku Acutil® byla již úspěšně zavedena v některých zemích EU (pozn.: v ČR je již na trhu k dispozici). Účelem širokého výběru šesti složek přípravku (viz tab. 1) je kompenzace deficitu ve stravě starších osob a zvýšení jejich kognitivních funkcí. V tab. 1 jsou uvedeny složky přípravku Acutil®.

Tabulka 1.
Složení přípravku Acutil®

O jednotlivých složkách přípravku Acutil® jsou k dispozici rozličné vědecké údaje. V následující expertíze byly využity studie publikované do září 2009 a se zřetelem ke každé jednotlivé substanci uvedeny relevantní výsledky s poukazem na kvalitu studií a současně posouzena úroveň evidence – důkazů.

Evidence-based medicine (EBM) – medicína založená na důkazech a stupeň evidence (důkazů)
Správná interpretace výsledků studií je dnes podstatná pro veškeré závěry ohledně diagnózy a terapie pacientů. Vědecká data musejí být posuzována podle kvality jejich pořízení tak, aby byl jejich význam měřitelný a srovnatelný s jinými výsledky. V tomto prohlášení o konsenzu (Consensus Statement) se odvoláváme na kanadský systém krizového štábu preventivní zdravotní péče (System of the Canadian Task Force on Preventive Health Care), který je v současné době běžný v německé jazykové oblasti. V tomto systému se nyní uvádějí čtyři stupně evidence (důkazů).

Stupeň I: Pro účinnost existují postačující důkazy (odpovídající evidence) ze systematických přehledových studií vypracovaných na základě několika různých randomizovaných placebem kontrolovaných studií.

Stupeň II: Pro účinnost existují důkazy (evidence) na základě nejméně jedné randomizované placebem kontrolované studie.

Stupeň III: Pro účinnost existují důkazy (evidence) na základě metodicky dobře koncipovaných studií, bez randomizované alokace do skupin.

Stupeň IVa: Pro účinnost existují důkazy (evidence) na základě klinických zpráv.

Stupeň IVb: Představuje názor respektovaných expertů založený na klinických zkušenostech nebo zprávách expertních komisí.
Přitom byly zohledněny pouze ty studie, které hodnotily kognitivní parametry zdravých starších lidí. Vyloučeny byly ty studie, které zkoumaly účinnost doplňků stravy u starších osob s kognitivním oslabením (s mírným kognitivním deficitem nebo demencí). Především musíme mít na zřeteli, že velmi široká kombinace potravních doplňků, nootropik a vitaminů, obsažená v přípravku Acutil® dosud nebyla zkoumána v žádné vědecké studii. Závěry o účinnosti látek obsažených v přípravku jsou převážně založeny na analýze studií o jednotlivých monopreparátech, nejvýše o kombinaci dvou substancí obsažených v přípravku Acutil®. Na tomto základě bylo provedeno na důkazech založené hodnocení stávajících dat uváděných ve studiích, které posloužily jako podklad k vyhodnocení nového přípravku a umožnily posouzení jeho klinických účinků.

Omega-3 mastné kyseliny
Omega-3 mastné kyseliny (polynenasycené) patří k esenciálním mastným kyselinám a jsou obsaženy především v rostlinných a rybích olejích. Korelace mezi užíváním omega-3 mastných kyselin a zachováním kognitivních funkcí ve stáří je doložena větším počtem kohortních studií. Kromě toho je popsán protektivní účinek u onemocnění kardiovaskulárního systému.
– kyselina alfa-linolenová (ALA)    18;3n-3
– kyselina eicosapentaenová (EPA)    20;5n-3
– kyselina dokosahexaenová (DHA)    22;6n-3
Zatímco se ALA vyskytuje převážně v rostlinných olejích, v ořeších a semenech, EPA a DHA jsou obsaženy hlavně v rybích olejích a rybích tucích, jako např. z lososa. EPA a DHA mohou být syntetizovány v játrech z ALA. Polynenasycené mastné kyseliny jsou výtečným zdrojem energie pro metabolismus mozku. ALA je důležitým výchozím bodem pro vytváření ketonů, ale působí také na snižování univerzálního nosiče energie acetylkoenzymu A (tzv. aktivní kyseliny octové) v rámci beta-oxidace. DHA je akumulována v mozku a zabudována ve fosfolipidové membráně nervových buněk. Podle odhadů tvoří DHA 8 % suché hmotnosti lidského mozku.
Polynenasycené mastné kyseliny a kognice
Studie, které zkoumají účinky omega-3 mastných kyselin na kognitivní funkce u zdravých starších lidí bez demence:
Dangour et al.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie 2006; n = 867
Průběžná studie OPAL (The Older People And n-3 Long-chain polyunsaturated fatty acids study) zkoumá účinek denní dávky 500 mg DHA a 200 mg EPA oproti účinku placeba (olivový olej) po dobu 24 měsíců. Základní data publikovaná v roce 2009 podporují hypotézu, že pokles kognitivní úrovně se zpomaluje zvýšenou konzumací ryb. Autoři však nemohou vyloučit vliv socio­ekonomických faktorů (úroveň vzdělání, příjmů) a zdůrazňují potřebu dalších klinických studií kontrolovaných placebem.
Yurko-Mauro et al.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie 2006; n = 485
Výsledky studie MIDAS o zlepšování paměti s pomocí DHA (Memory Improvement with DHA Study) byly poprvé prezentovány na Mezinárodní konferenci o Alzheimerově chorobě (ICAD, Vídeň, 2009), dosud však nebyly publikovány jako originální studie. V randomizované studii kontrolované placebem bylo zkoumáno celkem 485 zdravých starších osob (průměrný věk 70 roků): experimentální skupina dostávala 900 mg DHA denně po dobu 6 měsíců a vykazovala signifikantní zlepšení paměti (PALT – Paired Associate Learning Test), pozornosti a kognice. Mohla být odvozena přímá souvislost mezi hladinou DHA v krevní plazmě a stupněm zlepšení. Kromě toho byl pozorován signifikantní pokles srdeční frekvence při stále stejném stabilním krevním tlaku.
Boudrault et al.
Review 2009
Tato aktuální přehledová práce cituje 13 epidemiologických studií o vztahu polynenasycených omega-3 mastných kyselin u starších lidí a riziku Alzheimerovy choroby. 10 z výše uvedených studií pozoruje inverzní korelaci mezi příjmem omega-3 a výskytem demencí. Tak mohla prospektivní kohorta Rotterdamské studie (Kalmijn et al. 1997) vykázat snížené riziko demence při pravidelné konzumaci ryb. Podobné výsledky vykázaly dvě další kohortní studie: Morris et al. ukázal v roce 2003 v rámci Chicago Health and Ageing Project 60% redukci rizika u starších osob nad 65 let. Studie Zutphen Elderly Study (stejně jako Kalmijn et al. 1997) ukázala zlepšení kognitivních funkcí u velmi starých mužů (69 až 89, n = 1990), týkající se kyseliny linolenové (Omega-6) a konzumace ryb, což však neplatí pro DHA a EPA (kyselinu dokosahexaenovou a kyselinu eicosapentaenovou).
Uvedené výsledky kontrastují s kohortou Rotterdamské studie sledovanou po delší období (Engelhart et al., 2002), stejně jako s daty Kanadské studie o zdraví a stárnutí (Laurin et al., 2005), které vliv příjmu omega-3 mastných kyselin na riziko Alzheimerovy choroby nesledovaly.
Fontani et al.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie 2005; n = 49
Experiment byl proveden na 49 zdravých dospělých osobách. V období 35 dnů dostávali účastníci jednou denně dávku omega-3 mastných kyselin. Kontrolní skupina dostávala po stejnou dobu olivový olej jako placebo. Cílem výzkumu bylo testovat účinek omega-3 mastných kyselin na kognitivní funkce a fyziologické parametry. Po 35 dnech byly provedeny závěrečné testy, na jejichž základě bylo možno pozorovat zlepšení pozornosti (Go/No Go decisions – rozhodnutí, zda pokračovat/zastavit) a fyziologické funkce.
Závěr
O vlivu omega-3 mastných kyselin na starší zdravé lidi jsou k dispozici validní vědecká data vycházející ze placebem kontrolovaných studií, které zčásti dokládají pozitivní účinek na paměťové schopnosti. Tento efekt mohou částečně doložit epidemiologické kohortní studie. Naproti tomu nelze na základě důkazů, které jsou v současné době k dispozici, ovlivnit manifestní formy Alzheimerovy choroby (důkazy – stupeň evidence II).

Ginkgo biloba
– Jinan dvoulaločný
Výtažky z ginkgo biloba jsou v čínské medicíně využívány po staletí. Účinné látce jsou připisovány reologické, antioxidační a neuroprotektivní účinky. Vliv na duševní schopnosti starších lidí je dokumentován v mnoha různých dvojitě slepých randomizovaných studiích kontrolovaných placebem.
Nové poznatky jsou impulsem k opětovnému zhodnocení dávkování gingko biloba.
Ginkgo biloba (jinan dvoulaločný), dřevina pocházející z Asie, je živoucí fosilií mezi stromy. Vnějším vzhledem se podobající listnatému stromu patří do skupiny nahosemenných, k nimž patří i jehličnany. Existují samčí a samičí rostliny. Užití přípravků z jinanu je poprvé zmiňováno ve středověké Číně. V čínské medicíně nachází ginkgo využití u nejrůznějších indikací. V západním světě se preparáty z jinanu prosadily jako reologikum, časem zde vznikly velké plantáže k získávání extraktů, které nelze vyrábět synteticky. Extrakt z listů jinanu je směsí přírodních látek, mimo jiné flavonoidů a ginkgolidů. Výsledky základního výzkumu prokázaly např. modulaci různých systémů neurotransmiterů (též nervových mediátorů) (Huguet et al., 1994, Kristoikova et al. 1997), zlepšení krevního toku (Jung et al. 1990, Topp et al. 2001), a rovněž neuroprotektivní vlivy (Lee et al., 2002). Kromě toho jsou popsány také antioxidační účinky (Siddique et al., 2002).
Ginkgo biloba a kognice
Studie, které zkoumají účinky ginkgo biloba na kognitivní funkce u zdravých starších lidí bez demence:
Carlson et al.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie 2007; n=90
Tato čtyřměsíční dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná studie zkoumala vliv 160 mg ginkgo biloba plus 180 mg DHA a 68 mg gotu kola, rostlinného extraktu centella asiatica (neboli pupečníku asijského) na kognitivní funkce a kvalitu života 90 testovaných osob ve věku mezi 65 až 84 roky, u nichž se nevyskytuje demence nebo deprese. Aplikaci výše uvedené kombinace výsledky nepodporují – nebylo prokázáno žádné zlepšení kognice nebo kvality života. Vyloučen byl i vliv na funkci trombocytů, ale bezpečnostní profil byl dobrý.
Kennedy et al.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie 2000/2007; n = 20
Studie Kennedy et al. představuje dvojitě slepou randomizovanou placebem kontrolovanou studii (2000 a 2007) s dvaceti mladými zdravými dobrovolníky: podání nárazové dávky mezi 120 a 360 mg extraktu ginkgo biloba ukázalo signifikantní zlepšení kognitivních parametrů testovaných osob. Efekt byl dokonce prokázán v závislosti na dávce a byl potvrzen různými dalšími testy, stejně jako v kombinacích s fosfatydylserinem (2007).
Dodge et al.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie 2008; n = 118
V této studii bylo celkem 118 osobám starším 84 let bez kognitivních omezení podáváno 240mg gingko biloba denně nebo placebo po dobu 42 měsíců. Obě skupiny, experimentální i kontrolní, dostávaly substituci vitaminu E. Předložené výsledky ukázaly, že hodnocená intervence nesnížila riziko demence, ani nezpomalila zhoršování paměťových funkcí.
De Kosky et al.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie 2008; n = 3 069
Rozsáhlá placebem kontrolovaná studie s průběžným sledováním (follow-up) po dobu 6,1 roků. Účastníci byli při randomizaci ve věku nad 75 roků a bez kognitivní poruchy. Podávání 120 mg ginkgo biloba denně neprokázalo oproti placebu snížení rizika Alzheimerovy choroby, ale ani mírného kognitivního deficitu. Tato studie podává dosud nejsilnější argumenty proti účinnosti gingko biloba.
Dartigues et al.
Prospektivní kohortní studie 2007; n = 3 524
Francouzská pracovní skupina pozorovala 3 524 osob ve věku nad 65 po dobu 13 roků a v průměru každé 2 roky změřila diferencovanými testovacími metodami jejich kognitivní výkon. Podávání gingko biloba nebylo v této studii asociováno s žádným vlivem na riziko demence. Oproti tomu konstatují autoři o 24 % zlepšené přežití při užívání gingko biloba.Pravděpodobnost delšího přežití bez demence byla s ginkgo vyšší, ovšem statistické signifikance dosaženo nebylo.
Závěr
Stav údajů vycházejících z provedených důkazů (evidence) účinnosti gingko biloba u zdravých starších lidí je limitován a je rozporuplný především v důsledku rozdílného modelování studií a zčásti také v důsledku nízkého počtu účastníků výzkumu. Zčásti jsou také populace v předložených studiích diametrálně vzájemně odlišné. Některé práce hovoří o významných úspěších u pacientů trpících demencí, zatímco rozsáhlá studie (De Kosky et al.) účinek ginkgo biloba na kognitivní funkce u zdravých starších osob nepotvrzuje. Jako možné vysvětlení rozporných výsledků studií byl v nedávné době diskutován vliv různého dávkování a kvality extraktu (stupeň evidence IVb).

Fosfatidylserin
Fosfolipid fosfatidylserin je esenciální složkou buněčných membrán. Substance, vyskytující se ve významné koncentraci v mozku, podporuje základní funkce membrán. Převážná většina údajů o fosfatidylserinu pochází z pokusů na zvířatech, ovšem tyto údaje mohou být využity i v jednotlivých klinických studiích. Relevantní hypotéza vychází z toho, že na základě svého amfoterního charakteru může fosfatidylserin zlepšit rozpustnost a biodostupnost lipofilních substancí, jako jsou omega-3 mastné kyseliny, flavonoidy nebo gingkolidy.
Fosfatidylserin spolu s fosfatidylcholinem (lecitin), prekurzorem neurotransmiteru acetylcholinu, patří do skupiny fosfoglyceridů, které jsou řazeny k fosfolipidům. Fosfolipidy jsou amfoterními součástmi buněčných membrán; obsahují komponenty rozpustné ve vodě a komponenty rozpustné v tuku. Fosfatidylserin se v malých množstvích vyskytuje ve všech zvířecích produktech, ve vyšší koncentraci je obsažen ve vaječném žloutku. Lidský mozek obsahuje 3 – 6 % fosfatidylserinu.
Jako složka buněčné membrány přispívá tato látka k mnoha esenciálním membránovým procesům. Základní výzkum dokázal již v sedmdesátých a osmdesátých letech sledovat modulační účinek neurotransmiterů, především acetylcholinu. Výsledky experimentů na zvířatech naznačují zlepšení paměti u hlodavců a psů. Při těchto experimentech byly prokázány i kardioprotektivní účinky. Studie o účincích uvedených substancí u člověka jsou méně početné a soustřeďují se na kognitivní testy s převážně minimální praktickou hodnotou (Word Recall Test a podobné testy).
Závěr
Relevantní randomizované, placebem kontrolované, prospektivní studie zkoumající vliv podávání fosfatidylserinu na paměťový výkon u zdravých starších osob nejsou k dispozici. Otázka účinnosti zůstává tedy zatím otevřena (stupeň evidence IVb).

Vitamin E, vitamin B12,
kyselina listová
Experimenty základního výzkumu prokázaly, že vitamin B12 a kyselina listová mohou snížit plazmatickou koncentraci homocysteinu. Homocystein je zcela jistým rizikovým faktorem pro kardiovaskulární choroby a pravděpodobně také působí jako promotor Alzheimerovy choroby. Nejnovější údaje také dokládají souvislost mezi obsahem kyseliny listové a plazmatickou koncentrací omega-3 mastné kyseliny DHA (kyseliny dokosahexaenové). O vitaminu E existují různé placebem kontrolované studie, avšak se zřetelem ke kognici s částečně rozpornými výsledky.
Durga et al.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie 2007; n = 818
Studie představuje v současné době nejpádnější důkaz účinnosti kyseliny listové. Během tříletého pozorování byla podávána celkem 818 zdravým osobám ve věku od 50 do 70 let denní dávka buď 800 µg kyseliny listové nebo placeba. Na konci studie vykazovala experimentální skupina nejen o 26 % nižší úroveň homocysteinu v krevním séru, ale i lepší výsledky v kognitivních testech: paměť, zpracování informací a senzomotorická rychlost statisticky významně převyšovaly výsledky kontrolní skupiny, jíž bylo podáváno placebo.
Bryan et al.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie 2002; n = 211
Tato práce se soustřeďuje na krátkodobý efekt doplňku stravy s kyselinou listovou, vitaminem B12 a vitaminem B6. Po dobu 35 dnů byla podávána celkem 211 ženám ve věku mezi 20 a 92 roky denní dávka 750 µg kyseliny listové, 15 µg vitaminu B12 a 75 mg vitaminu B6 nebo placebo. Studie analyzovala četné složky kognitivního výkonu (rychlost zpracování, paměť, slovní vyjadřování) a rovněž náladu. Zatímco bylo možno u krátkodobého podávání doplňku stravy prokázat signifikantní zlepšení paměti, nálada zůstala nezměněna. Kromě intervenčních dat získaných u kontrolní skupiny, jíž bylo podáváno placebo, porovnali autoři výsledky s anamnestickými údaji o stravovacích návycích. Strava bohatá na zkoumané vitaminy byla v korelaci s lepšími výsledky v jednotlivých kognitivních disciplínách.
De Lau et al.
Epidemiologická studie 2007; n = 1033
U 1 033 účastníků Rotterdamské studie ve věku od 60 do 90 roků byly provedeny rozsáhlé kognitivní testy spolu s měřením plazmatické koncentrace kyseliny listové. Bylo tak možno ukázat, že vyšší hladina kyseliny listové koreluje s lepšími výsledky v kognitivních testech, rovněž s vyšší psychomotorickou rychlostí. Výsledky byly nezávislé na koncentracích homocysteinu, které byly rovněž sledovány.
Zandi et al.
Prospektivní studie 2004; n = 4740
Studie sledovala celkem 4 740 osob ve věku nad 65 roků na začátku experimentu, a potom o tři roky později. Byl sledován kognitivní stav a registrována konzumace vitaminových preparátů. Při sledování byli autoři schopni demonstrovat korelaci mezi zachováním kognitivního výkonu a rizikem demence; konzumace vitaminu C a E dohromady byla spojena s nižším rizikem demence. Užívání komplexu vitaminů B neprokázalo žádný vliv na riziko demence.
Závěr
K dispozici jsou placebem kontrolované studie, které zkoumaly užití vitaminu E, vitaminu B12 a kyseliny listové u zdravých starších osob. Pro nasazení kyseliny listové je zde nejvyšší stupeň evidence, potom následuje vitamin B12 a vitamin E (stupeň evidence II).

Consensus Statement
Prohlášení o konsenzu
K dispozici jsou data ze studií o jednotlivých substancích přípravku u starších osob bez kognitivního poškození. Vzhledem k velmi divergentnímu modelování, dávkování a počtu účastníků vykazují výše uvedená data rozdílné stupně evidence i při aplikaci u zdravých starších lidí (stupeň evidence II-IVb). Nejvyšší stupeň evidence se zřetelem ke zlepšení kognitivního výkonu je zjištěn u omega-3 mastné kyseliny DHA (stupeň evidence II), kyseliny listové a vitaminu B12, příp. vitaminu E (stupeň evidence II). Pro gingko biloba a fosfatidylserin jsou nynější data protikladná, takže definitivní posouzení těchto substancí není zatím možné.
Je třeba konstatovat, že dosud neexistuje žádná studie, která by zkoumala účinek kombinace doplňků stravy v přípravku Acutil® v dávkování v tomto přípravku obsaženém, a rovněž v uvedené kombinaci monosubstancí na zdravé starší osoby. Na základě současného stavu údajů není tudíž možná validní výpověď o pozitivních synergických efektech. S ohledem na bezpečnost, snášenlivost a možné vedlejší účinky je možno na základě uváděného dávkování monosubstancí obsažených v přípravku Acutil® konstatovat, že s vedlejšími účinky není třeba počítat.

Literatura
Boudrault et al. „Experimental models and mechanisms underlying the protective effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in Alzheimer’s disease“ J Nutr Biochem 2009:20:1–10
Bryan et al. „Short-Term Folate, Vitamin B12 or Vitamin B6 Supplementation Slightly Affects Memory Performance But not Mood in Women of Various Age“ J Nutr 2002:132:1345–1356
Carlson et al. “Safety and Efficacy of a Ginkgo Biloba–Containing Dietary Supplement on Cognitive Function, Quality of Life, and Platelet Function in Healthy, Cognitively Intact Older Adults” Journal of the AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION March 2007:422–432
Dangour et al. „A randomised controlled trial investigating the effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on cognitive and retinal function in cognitively healthy older prople: the Older People And n-3 Long chain polyunsaturated fatty acids (OPAL) study protocol“ Nutrition Journal 2006:5:1–11
Dartigues et al. ”Vasodilators and Nootropics as Predictors of Dementia and Mortality in the PAQUID Cohort” The American Geriatrics Society 2007, 55:395–399
Dodge et al. “A randomized placebo-controlled trial of Ginkgo biloba for the prevention of cognitive decline” AAN Enterprises, Inc. 2008
Durga et al. „Effect of 3-year-folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a ranomised, double blind, controlled trial“ Lancet 2007:369:208–216
Fontani et al. „Cognitive and physiological effects of Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation in healthy subjects” European Journal of clinical investigation 2005:35:691–699
Kalmijn et al. „Polyunsaturated Fatty Acids, Antioxidants, and Cognitive Function in Very Old Men“ Am J Epidemiology 1997:145:33–41
Kennedy et al. ”Acute cognitive effects of standardised Ginkgo biloba extract complexed with phosphatidylserine” Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2007,22:199–210
De Kosky et al. „Ginkgo biloba for Prevention of Dementia“ JAMA 2008:300:2253–2261
de Lau et al. „Plasma folate concentration and cognitive performance: Rotterdam Scan Study“ Am J Clin Nutr 2007:86:728–734
Morris et al. „Consumption of Fish and n-3 Fatty Acids and Risk of Incident Alzheimer Disease“ Arch Neurol 2003:60:940-–946
Morris et al. „Fish Consumption and Cognitive Decline With Age in a Large Community Study“ Arch Neurol 2005:62:1–5
Zandi et al. „Reduced Risk of Alzheimer Disease in Users of Antioxidant Vitamin Supplements“ Arch Neurol 2004:61:82–88